BMX: modelado biológico e intercambio de interfaces.

Jul 09, 2023

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12235 (2023) Citar este artículo

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La informática de alto rendimiento tiene un gran potencial para proporcionar una serie de beneficios importantes para la investigación de sistemas biológicos. Estos sistemas suelen presentar grandes problemas de modelado con muchos subsistemas acoplados, como cuando se estudian colonias de células bacterianas. El objetivo de comprender las colonias celulares ha generado un interés sustancial, ya que pueden tener fuertes impactos económicos y sociales a través de su papel en biorreactores industriales y estructuras comunitarias complejas, llamadas biopelículas, que se encuentran en entornos clínicos. La investigación de estas comunidades a través de modelos realistas puede superar rápidamente las capacidades del software en serie actual. Aquí presentamos BMX, un sistema de software desarrollado para el modelado de alto rendimiento de grandes comunidades de células mediante la utilización de aceleración de GPU. BMX se basa en el paquete de refinamiento de malla adaptativa AMRex para modelar de manera eficiente la formación de colonias celulares en condiciones de laboratorio realistas. Utilizando escenarios de prueba simples con disponibilidad variable de nutrientes, demostramos que BMX es capaz de reproducir correctamente el comportamiento observado de las colonias bacterianas en escalas de tiempo realistas, lo que demuestra una aplicación potencial de la informática de alto rendimiento al modelado de colonias. El software de código abierto está disponible en el repositorio de zenodo https://doi.org/10.5281/zenodo.8084270 bajo la licencia BSD-2-Clause.

La biología proporciona una gran cantidad de sistemas que contienen una gran cantidad de agentes individuales que realizan una secuencia de interacciones físicas o químicas. Colectivamente, estos grupos de individuos construyen un sistema complejo con el potencial de que se formen dinámicas emergentes. Los pasos del mecanismo varían desde desacoplados o trivialmente acoplados hasta altamente complejos con retroalimentación acoplada. Los sistemas pueden abarcar múltiples escalas de longitud, desde el modelado de una sola molécula hasta modelos de células completas. Las simulaciones de un gran número de celdas o las simulaciones detalladas de menos celdas pueden beneficiarse del uso de recursos informáticos de alto rendimiento (HPC) para distribuir el cálculo entre múltiples recursos informáticos. La HPC tradicional se ha centrado en dividir los cálculos entre CPU, pero la presencia de bucles computacionales relativamente simples en muchas de estas simulaciones sugiere que pueden beneficiarse de la distribución entre procesadores GPU1. Stone et al.2 proporcionaron una descripción general del uso de GPU para el modelado molecular y Zhou et al.3 utilizaron CUDA para simular redes de reacciones químicas con su software cuda-sim. Wilton y Szalay4 consideraron problemas de mayor escala y aumentaron las velocidades de alineación de la secuencia de ADN del genoma completo utilizando GPU, mientras que Thornburg et al.5 combinaron una variedad de modalidades de modelado diferentes que culminaron en un modelo de células enteras acelerado por GPU. Aquí, estamos interesados ​​en aplicar la aceleración de GPU a la simulación de una colonia de células bacterianas.

La colonia celular está compuesta por agentes celulares discretos y un entorno químico continuo compartido. Cada célula puede modelarse como un subsistema con dinámicas de crecimiento, procesos de replicación y reacciones metabólicas personalizadas. Las células interactúan entre sí y con su entorno a través de interacciones de fuerzas mecánicas (célula-célula y célula-ambiente) y el intercambio de transporte de nutrientes entre la célula y el entorno. Los nutrientes también pueden difundirse pasivamente en el medio ambiente o transportarse por convección. Estas interacciones son importantes para el crecimiento de la comunidad celular6,7, donde el suministro de nutrientes vitales a las células puede verse afectado por la competencia por los recursos celulares o por las variaciones en las tasas de difusión de nutrientes8. Además, las células de una colonia no son estáticas y cada célula puede moverse a través del entorno mediante migración activa o derivación pasiva entre células.

Se ha desarrollado una gama de software para simular colonias de células viendo cada célula individual como un agente separado y utilizando modelos basados ​​en agentes (ABM)9. Los paquetes ejemplares, incluidos CompuCell3D10, PhysiCell11 y ChemChaste12, enfatizan y capturan diferentes aspectos de un modelo de comunidad celular. Estos paquetes varían en sus descripciones celulares (cómo modelan cada agente celular individual; como el uso de autómatas celulares (CA) o modelos basados ​​en centros13), descripciones mecánicas (cómo interactúan y se mueven las células; como las fuerzas de resorte de Hooke o las fuerzas quimiotácticas). movimiento) y descripciones del entorno (si se consideran las reacciones del entorno y las diferentes velocidades de difusión). Estas descripciones se vuelven complejas cuando se simulan colonias realistas donde las simulaciones se vuelven computacionalmente costosas para capturar niveles apropiados de detalle. Por lo tanto, se necesitan métodos informáticos de alto rendimiento para modelar colonias realistas y la aceleración de GPU puede proporcionar aún más ganancias de rendimiento14. Sin embargo, estos paquetes de ejemplo no están configurados para acelerarse fácilmente para usar GPU y se están desarrollando nuevos paquetes que utilizan computación de alto rendimiento.

Actualmente, se han logrado avances hacia el desarrollo de una comprensión de la bioquímica de la forma de las células y colonias y del crecimiento celular utilizando métodos de alto rendimiento15. Sussman16 consideró un enfoque de modelo de vértice a través del paquete cellGPU con el objetivo de calcular de manera eficiente la evolución de la forma celular en tejidos conectados. Mientras tanto, Cagigas-Muniz et al.17 utilizaron un modelo de CA para demostrar técnicas de aceleración de GPU y Jelinek et al.18 aplicaron un modelo de CA diferente para simular el crecimiento de dendritas. Se han utilizado enfoques de modelado basados ​​en centros para producir un modelo de alto rendimiento específico para la morfogénesis del tejido epitelial19. Sin embargo, estos modelos sólo han considerado condiciones ambientales simples, si es que consideran un entorno.

Considerar los modelos de células sin un entorno simplifica la descripción y la implementación del problema a costa de una reducción en la capacidad de simulación, como considerar métodos de descomposición de dominios para dividir las poblaciones de células en conjuntos para cada proceso de CPU o GPU20. Song y Lei21 proporcionaron una implementación orientada a objetos, ParaCells, que permite una variedad de descripciones de células, como CA o modelos basados ​​en centros, y cuyos comportamientos pueden ser fácilmente personalizados por un usuario. Sin embargo, la implementación se limita al protocolo CUDA, con los problemas de portabilidad asociados a la restricción de la arquitectura, y solo admite descripciones de entorno simples sin reacciones químicas ni tasas de difusión variables. BioDynaMo, presentado por Breitwieser et al.22, es un software igualmente modular que considera células en un entorno, con características simples de transporte químico que describen tasas de difusión constantes y desintegración química, con ecuaciones resueltas usando el esquema de diferencia central. Si bien estos paquetes avanzan el progreso de los ABM de alto rendimiento, no capturan la física y la química de una colonia de células en crecimiento de una manera de alto rendimiento.

Aquí presentamos BMX; un enfoque híbrido continuo-discreto, acelerado por GPU y de alto rendimiento para modelar el transporte de nutrientes en colonias de células 3D en crecimiento23. En BMX, nos ocupamos principalmente de construir una simulación de alto rendimiento capaz de modelar las interacciones derivadas de la física de una gran cantidad de células con un modelo de entorno general con tasas de difusión de nutrientes variables. En nuestro enfoque, a cada célula de la colonia se le permite mantener su propio estado único según lo determinado por sus interacciones con otras células y el medio ambiente. El crecimiento celular está impulsado por el consumo de una especie de nutriente, tomada del medio ambiente, y la división celular se basa en que las células alcancen un tamaño crítico. Las células interactúan mecánicamente con otras células a través de un conjunto de fuerzas suaves que son repulsivas en distancias cortas y débilmente atractivas en distancias más largas. BMX se desarrolló teniendo en cuenta un conjunto de capacidades clave:

Simule eficientemente una (gran) cantidad realista de células en una colonia de células 3D

Modelar el transporte de nutrientes a través de una colonia celular con tasas de difusión de nutrientes adaptables

Simule en escalas de tiempo real con partición de escala de tiempo

Proporcionar código portátil que no se limite a una arquitectura de GPU específica

BMX está escrito en C++ y admite simulaciones a exaescala de ecuaciones diferenciales parciales (PDE) mediante la construcción del marco de software de refinamiento de malla adaptativa AMReX para implementar un método de resolución de volúmenes finitos24. El código BMX se deriva de una aplicación anterior, MFIX, que se creó sobre AMReX para simular flujos cargados de partículas. AMReX admite el paralelismo masivo y proporciona métodos para realizar descomposición de dominios, equilibrio de carga, clasificación y agrupamiento de partículas, interpolación de mallas de partículas, búsqueda de vecinos, operaciones de reducción y comunicación paralela de datos de partículas. Utilizando las abstracciones de portabilidad de rendimiento proporcionadas por AMReX, el código puede ejecutarse en GPU NVIDIA, AMD e Intel, y puede aprovechar la aceleración de OpenMP para la ejecución solo de CPU, todo en una única base de código. A través de las capacidades introducidas, BMX apoya el modelado in silico de colonias celulares realistas. Para demostrar la simulación de una gran cantidad de células que interactúan en condiciones de laboratorio realistas, consideramos una serie de pequeños casos de prueba ejemplares basados ​​en el crecimiento de una colonia bacteriana que crece en un medio de agar25. Luego se ejecutaron varias simulaciones a partir de una sola celda durante un período de tiempo prolongado. Mostramos que, con la ayuda de la paralelización de CPU y GPU, BMX puede simular sistemas de células grandes vitales para el modelado realista de la dinámica de las colonias en escalas de tiempo real.

Se simuló una colonia de células bacterianas con un metabolismo "ABC" simple (consulte la sección "Métodos" para obtener más detalles). El modelo de simulación estuvo compuesto por una célula progenitora inicial colocada sobre un medio de soporte de agar con la superficie y las células expuestas al aire circundante. Se utilizó la misma configuración de simulación para demostrar la formación de una columna vertical y la propagación horizontal en el crecimiento de colonias de células bacterianas y los fenómenos de ramificación de colonias en entornos de nutrientes con difusión limitada, donde los resultados se visualizaron utilizando ParaView (v5.10)26. También consideramos la escala de simulación con respecto al tiempo por elemento de simulación y con el número de unidades de procesamiento, consulte la Información complementaria SI.1.

Para simular la formación de una colonia de bacterias, consideramos un modelo que consiste en un sistema \(128\times 128\times 64\) \(\mu\)m lleno con medio de crecimiento de agar hasta el nivel de 48 \(\mu\) en la dirección z. Se utilizó como condición inicial una única partícula de semilla ubicada en la superficie del medio de crecimiento en el centro y se permitió que el sistema se desarrollara durante 300.000 pasos, representando cada paso 1 segundo de tiempo simulado (la simulación total es de aproximadamente 3,5 días). . La cuadrícula de simulación consta de tres niveles; un nivel fino cerca de la superficie del medio de crecimiento con celdas de rejilla cúbicas de 1 \(\mu\)m y celdas de rejilla progresivamente más gruesas que se alejan de la superficie de crecimiento (consulte la sección "Métodos" para obtener más detalles). Al final de la simulación, el sistema contenía 23567 partículas, como se puede observar en la Fig. 1.

En la Fig. 1a se muestra una visualización del sistema visto desde arriba de la superficie del medio de crecimiento. La figura muestra tanto las partículas que forman el grupo de colonias como la concentración de la especie A en la superficie del agar. Las partículas están codificadas por colores según la tasa de crecimiento del volumen, y las partículas de colores más claros cerca del borde muestran tasas de crecimiento más altas que las partículas más oscuras en el centro del grupo. La Figura 1b muestra el mismo sistema desde un lado y se puede ver claramente un régimen de agotamiento significativo debajo del grupo en crecimiento en el que los nutrientes han desaparecido. Al final de los 300.000 segundos, el nutriente se agota y todo el sistema se vuelve azul, lo que sugiere que el sistema no es lo suficientemente grande para soportar un crecimiento continuo. El papel del agotamiento de nutrientes en el crecimiento de las colonias es bien conocido y los nutrientes limitan la extensión espacial de la colonia27,28. La vista lateral del grupo de partículas muestra un ligero pico hacia el centro, y este crecimiento de columna vertical es indicativo de la morfología observada en muchos sistemas biológicos de la vida real29.

Gráfico que muestra la configuración de las partículas y la concentración de la especie de nutriente ambiental A en la superficie del medio de crecimiento después de 200.000 segundos. Las partículas están codificadas por colores según la tasa de crecimiento de volumen que va del azul (bajo) al rojo (alto). La concentración de la especie A también utiliza el mismo código de colores. (a) La proyección de simulación en el plano xy que muestra la expansión de la colonia sobre el agar. (b) proyección en un plano que pasa verticalmente. Esta vista lateral muestra el crecimiento vertical de la colonia y el agotamiento de los nutrientes dentro del agar debido a la difusión de nutrientes hacia las células bacterianas y su consumo por ellas. El código de colores es el mismo que en (a).

En la Fig. 2 se muestran gráficos para el número de partículas en función del tiempo. Al considerar un gráfico lineal, Fig. 2a, el recuento de partículas a lo largo del tiempo muestra un comportamiento claramente no exponencial. La curva de crecimiento sigmoidea muestra un rápido aumento en períodos cortos pero una desaceleración gradual a medida que se agota el suministro de nutrientes. En tiempos intermedios, hay un régimen aproximadamente lineal, indicativo de un crecimiento limitado por difusión limitado por el tiempo que tardan los nutrientes en difundirse hacia la colonia en crecimiento. Una gráfica log-log de los mismos datos, que se muestra en la Fig. 2b, también indica un régimen lineal en tiempos intermedios. Además, a medida que los nutrientes se agotan localmente, el suministro de nutrientes al grupo en crecimiento está limitado por el flujo difuso de nutrientes desde las regiones exteriores. En analogía con una esfera absorbente en un medio infinito tridimensional30, el flujo debería ser asintóticamente constante y esto conduciría a una tasa de crecimiento constante. En momentos posteriores, todo el volumen de simulación se agota en nutrientes y el crecimiento se restringe no sólo por la difusión sino también por el agotamiento de la fuente de nutrientes.

Gráfico del número de partículas en una simulación grande en función del tiempo para la simulación de colonias celulares que se muestra en la Fig. 1. (a) El recuento de partículas (células bacterianas) se representa en un eje lineal. (b) Gráfica del número de partículas trazadas en el eje log-log.

Se sabe desde hace algún tiempo que el crecimiento limitado por difusión en dos dimensiones es morfológicamente inestable y, en ausencia de características estabilizadoras como la tensión superficial o la difusión superficial, dará como resultado estructuras ramificadas de dimensiones fractales31,32. La ramificación contribuye a un límite externo aproximado de la colonia de bacterias donde las variaciones en el acceso a los nutrientes ambientales entre picos y valles afectan la tasa de crecimiento de las diferentes estructuras morfológicas. Esta inestabilidad se observó originalmente en un modelo reticular simple desarrollado por Witten y Sander33 y posteriormente investigado en profundidad por Meakin34. Inspirándose en este trabajo, se generó un modelo que produciría las estructuras de rama observadas en simulaciones de agregación limitada por difusión (DLA). Se preparó un sistema de dimensiones \(512\times 512\times 6\) \(\mu\)m. La principal diferencia entre la simulación de ramificación y la simulación de crecimiento vertical es que el medio de crecimiento se redujo a 1 \(\mu\)m de espesor y está representado por una celda de cuadrícula en la dirección vertical. Para esta simulación, solo se utilizó un nivel de tamaños de celdas de la cuadrícula y los nutrientes están obligados a llegar al grupo en crecimiento solo por difusión desde los bordes. Esto resultó en un crecimiento más lento que en el medio de crecimiento de agar más espeso que se muestra en la Fig. 1, donde los nutrientes también pueden llegar al grupo difundiéndose desde abajo. El grupo final se muestra en la Fig. 3.

Limitar la tasa de difusión de nutrientes por la cantidad de partículas bacterianas puede afectar la configuración de la colonia. (a) Gráfico que muestra la configuración final de las partículas y la concentración de las especies de nutrientes en un plano en la superficie del medio de crecimiento de agar para el crecimiento en un medio muy fino. (b) Gráfico de contorno de la concentración de nutrientes justo debajo de la superficie de crecimiento para el grupo que se muestra en (a). El negro corresponde a concentraciones bajas y el rojo corresponde a concentraciones más altas.

Como se muestra en la Fig. 3, el crecimiento heterogéneo distintivo es más activo en las puntas de las ramas (visto como partículas de color más claro en las regiones de crecimiento activo) y menos activo en regiones más protegidas de la interfaz que se encuentran en las partes interiores del grupo. . Esto ocurre porque estas regiones interiores están protegidas por las ramas exteriores y los nutrientes no tienen la posibilidad de penetrar mucho en el grupo35. Aunque el grupo que se muestra en la Fig. 3a es, en el mejor de los casos, irregular, es razonable suponer que si se permitiera que la simulación continuara durante un tiempo mucho más largo, también se ramificaría visiblemente. Otros esfuerzos recientes de modelización basados ​​en ecuaciones continuas y asumiendo una geometría bidimensional han mostrado resultados similares36 y están de acuerdo con observaciones experimentales. Un gráfico de contorno para el campo de concentración de nutrientes del componente A justo debajo de la superficie del medio de crecimiento, que se muestra en la Fig. 3b, muestra fluctuaciones que imitan el contorno del grupo en crecimiento. Los contornos muestran que la densidad de las líneas de contorno es ligeramente mayor alrededor de las proyecciones que miran hacia afuera y ligeramente menor alrededor de las intrusiones que miran hacia adentro. Estas variaciones en la densidad de las curvas de nivel corresponden a variaciones en los gradientes de concentración y, por tanto, en el flujo de nutrientes a la superficie de la colonia.

BMX fue desarrollado para producir simulaciones realistas a gran escala del crecimiento de colonias de células en 3D en marcos de tiempo real. Para este objetivo, utilizamos CPU junto con aceleración de GPU utilizando el paquete AMRex para proporcionar un conjunto de simulación portátil de alto rendimiento. Se agregaron capacidades adicionales a la base de AMRex para manejar la dinámica de las "partículas" celulares con la inclusión de leyes de fuerza de interacción asociadas y modelos metabólicos celulares.

Para probar el software consideramos dos casos de crecimiento de colonias de bacterias con dinámica conocida; formación de colonias verticales en condiciones ricas en nutrientes, y ramificación y endurecimiento de las colonias en condiciones de difusión limitada de nutrientes. Al cambiar el dominio de simulación para utilizar una capa de agar más gruesa y más delgada, ambos fenómenos podrían reproducirse cualitativamente sin la necesidad de cambiar los modelos metabólicos de las partículas de bacterias. Se produjeron los resultados esperados, tanto en la forma de las colonias como en el recuento de partículas para un sistema de células bacterianas que utiliza un modelo metabólico simple "ABC". Las simulaciones mostraron la formación de columnas verticales esperadas y la dispersión horizontal que se espera de las interacciones celulares simples y la difusión de nutrientes en las colonias, como se muestra en 25. El mismo modelo de simulación también pudo reproducir la ramificación y la rugosidad del límite de la colonia de bacterias cuando la cantidad de medio de soporte de agar se redujo como se esperaba.

Las simulaciones presentadas en este artículo consideraron un modelo “ABC” simple para el metabolismo celular de las bacterias. Un usuario puede cambiar fácilmente este modelo para incorporar un modelo de celda más complejo y realista para determinar el comportamiento de las partículas de simulación. BMX fue diseñado para ser modular y fácilmente adaptable para considerar diferentes modelos biológicos. El trabajo futuro sobre el software subyacente buscaría ampliar las capacidades y la usabilidad para usuarios con intereses más experimentales que de programación. El tamaño y la forma de una partícula pueden afectar el crecimiento de una colonia de células y agregar nuevas formas y tamaños de células puede ampliar el espacio de posibles modelos. Por ejemplo, se pueden implementar modelos de hongos y bacterias filamentosas considerando partículas alargadas o cilíndricas con la posibilidad de modelar levaduras en ciernes proporcionando capacidades de partículas asimétricas. Las formas complejas de partículas requieren la adición de leyes de fuerza adicionales para capturar los efectos de las diferentes geometrías de interacción. También se pueden proporcionar nuevas leyes de fuerza para mayores interacciones entre partículas y motilidades celulares. La ampliación del conjunto de interacciones se facilita mediante la formulación aditiva hamiltoniana utilizada en BMX, ver apartado “Modelo de partículas”.

Los sistemas biológicos más complejos, como las biopelículas y los sistemas de biorreactores, pueden incluir múltiples especies de células y reacciones químicas y señalización química entre células en el medio ambiente. Estos sistemas pueden considerarse ampliando los modelos químicos y de transporte proporcionados en los ejemplos de BMX. Los aspectos de difusión y la inclusión de procesos de advección, como proporcionar un flujo dirigido a través del sistema, pueden implementarse siguiendo el enfoque BMX para las velocidades de difusión efectivas. Se puede hacer que las tasas dependan del estado del medio ambiente, como las concentraciones químicas en la celda de la cuadrícula, como modelo para la excreción de la matriz extracelular celular o el flujo advectivo para el modelado de microfluidos. La implementación de reacciones químicas en el medio ambiente puede respaldar el modelado de la señalización entre partículas y los estudios de degradación del medio ambiente. Esta expansión requeriría la implementación de PDE de reacción-difusión que proporcionarían un término fuente/sumidero adicional a la ecuación de difusión de BMX (ver Ec. 1). La inclusión de PDE de entornos más complejos se ve facilitada por el acoplamiento a la suite AMRex, ya que ya se proporciona la aceleración de GPU subyacente.

En este artículo hemos presentado BMX, un software de modelado basado en agentes de alto rendimiento para el modelado en tiempo real de colonias celulares realistas. La introducción de nuestro software llena un vacío en las capacidades actuales y aprovecha las instalaciones informáticas de alto rendimiento para el modelado a gran escala de sistemas biológicos. Un usuario puede adaptar fácilmente el código para considerar una variedad de sistemas celulares y prevemos la adopción de BMX para modelar ambos sistemas bacterianos. En general, BMX representa un gran paso hacia el modelado eficiente y de alto rendimiento de sistemas biológicos realistas.

Una simulación de BMX consta del volumen de dominio que contiene un modelo de transporte en una cuadrícula y una colección de partículas que representan la colonia de células bacterianas. El usuario puede cambiar la forma en que las partículas interactúan consigo mismas y con el medio ambiente a través de un modelo de fuerza mecánica y un modelo metabólico que controla el crecimiento y la división de las partículas de bacterias. El acoplamiento entre el dominio fluido y las partículas se realiza mediante el intercambio de nutrientes entre los dos sistemas, lo que requiere que los nutrientes se incluyan en las descripciones del subsistema tanto de partículas como del entorno. BMX se ha desarrollado con un diseño modular en mente, de modo que estos diferentes aspectos de una simulación de BMX puedan modificarse por separado para ayudar en el desarrollo del modelo. Actualmente, las reacciones sólo ocurren dentro de las células biológicas, pero los modelos podrían ampliarse para incluir reacciones en el entorno fluido.

La siguiente discusión hará referencia a ambas celdas de la cuadrícula en la 'celda' computacional y las 'partículas' se referirán a las células biológicas.

En este artículo aplicamos BMX para simular el crecimiento de un agregado multicelular sobre una capa de medio de soporte de agar saturado con una solución nutritiva. El volumen de simulación es un dominio rectangular 3D donde la superficie de agar es paralela al plano xy y perpendicular al eje z y el volumen restante está compuesto de aire. El sistema es periódico en las direcciones xey y tiene condiciones de contorno de Neumann (flujo cero) en las superficies superior e inferior. La interfaz aire-agar se encuentra en algún lugar entre las superficies superior e inferior. La profundidad del agar proporciona una reserva finita de nutrientes. Discretizamos este sistema físico usando una malla jerárquica estructurada en bloques, donde en cada nivel de refinamiento tenemos una unión de cajas rectangulares con una relación de refinamiento de 2, como se muestra en la Fig. 4. Se elige el nivel más alto de refinamiento para que corresponda a celdas de la cuadrícula que tienen aproximadamente el mismo volumen máximo que una sola partícula en el umbral de división. Se elige que el refinamiento sea más alto cerca de la interfaz agar-aire, ya que ahí es donde viven y crecen las células biológicas, como se muestra en la Fig. 4b. La malla más gruesa está limitada por el tamaño del sistema y el tamaño mínimo de los gradientes de las variables de campo. Actualmente, estos niveles de refinamiento se fijan al inicio del cálculo.

Se aplica una malla sobre el dominio del modelo con una variedad de niveles de refinamiento para lograr eficiencia computacional. (a) Cuadrícula AMReX que muestra tres niveles de refinamiento por encima del nivel base. El medio de soporte agar se muestra en rojo y la región del aire se muestra en azul. Los niveles de refinamiento se seleccionaron para producir una malla más fina hacia la interfaz aire-agar donde se pueden esperar fuertes variaciones. (b) Caricatura que muestra la simulación configurada donde se inicializa una sola partícula de célula bacteriana en el centro de la interfaz entre la región de aire y el soporte de agar.

El transporte de nutrientes se rige por el conjunto de ecuaciones de difusión.

donde \(c_i\) es la concentración de la iésima especie disuelta en el vector \({\textbf{C}}\), \(D_i\) es el coeficiente de difusión correspondiente y \(S_i(\textbf{C}) \) es un término fuente o sumidero que varía espacialmente para \(c_i\). \(S({{\textbf{C}}})\) se rige por la presencia de partículas y las reacciones dentro de las partículas. Si no hay partículas en una celda de la cuadrícula, entonces \(S({{\textbf{C}}})\) es cero para esa celda de la cuadrícula. BMX utiliza el paquete AMRex para resolver la ecuación. 1 y puede admitir modelos de transporte más complejos que puede escribir un usuario editando el código BMX C++ subyacente, incluida la implementación de reacciones que ocurren en el entorno.

Para que los nutrientes se difundan dentro y fuera de una celda de la rejilla, la celda debe contener agua. Se supone que todas las celdas de la cuadrícula debajo de la interfaz agar-aire contienen agua, y los coeficientes de difusión en estas celdas se establecen en \(D_{0_i}\), el coeficiente de difusión para la iésima especie en agua. Se supone que las celdas de la cuadrícula sobre la interfaz agar-aire que no contienen partículas contienen solo aire, y todos los coeficientes de difusión en esas celdas se establecen en cero. Describimos que una celda de la cuadrícula contiene una partícula si el centro (físico) de la partícula está ubicado dentro de la celda. El coeficiente de difusión está influenciado por la presencia de la(s) partícula(s).

En BMX, las partículas se tratan como si ocuparan un volumen finito de espacio alrededor del cual los nutrientes deben difundirse, impidiendo así la libre difusión de los nutrientes. Para capturar el efecto que tienen las células sobre las tasas de difusión local, definimos coeficientes de difusión efectivos, \(D_{eff_i}\). Utilizaremos los resultados de Khirevich et al.37 sobre difusión en lechos de esferas empaquetadas aleatoriamente para desarrollar un modelo para el coeficiente de difusión extracelular. El coeficiente de difusión efectivo en un lecho de esferas empaquetadas aleatoriamente se puede modelar mediante una ecuación de la forma

donde \(\phi\) es la fracción de volumen del fluido (la fracción de volumen de las esferas es \(1-\phi\)), \(\tau\) es la tortuosidad y \(D_0\) es el coeficiente de difusión en el fluido desocupado. La tortuosidad explica el hecho de que las moléculas en difusión pueden necesitar tomar un camino más sinuoso a través de un medio poroso para poder propagarse; consulte la Información complementaria S.2 para obtener más detalles. Resolvemos la Ec. (1) en la jerarquía de malla multinivel utilizando los solucionadores lineales en el marco AMReX. Aquí, los coeficientes de difusión se asocian con el centro de la celda de la cuadrícula y se promedian con las caras de las celdas para su uso en el sistema lineal. Si una celda de la cuadrícula en un lado de una cara tiene un coeficiente de difusión cero, el valor del coeficiente en esa cara se establece en cero para no imponer ninguna difusión dentro de la celda.

Las partículas en BMX se describen mediante un conjunto de propiedades físicas y un modelo metabólico celular. Las partículas se consideran sistemas químicamente activos, separados del dominio, con un volumen finito \({\mathscr {V}}_{particle}\) encerrado por un límite esférico con área de superficie \({\mathscr {A}}_ {partícula}\). Las reacciones químicas dentro de la partícula se describen mediante el modelo metabólico celular y las concentraciones químicas se intercambian entre el sistema de partículas y el medio ambiente a través del límite, como se muestra en la Figura 5. El modelo metabólico afecta el volumen y el área de superficie de la partícula, que a su vez afecta el flujo y el intercambio a través de la superficie.

Caricatura que muestra el modelo de partículas y las interacciones entre partículas. (a) La partícula contiene un sistema químico interno. Las sustancias químicas A y C se encuentran en el medio ambiente y pueden intercambiarse con la partícula a lo largo de la superficie límite. Un modelo metabólico simple convierte entre A y B y C acoplados, mientras que B se usa para controlar el crecimiento de la partícula como se describe en la ecuación. 2. (b) Las partículas interactúan mediante leyes de fuerza suave dependiendo de la distancia entre partículas. La partícula A interactúa tanto con la partícula B como con la C, mientras que la partícula D está fuera del límite de distancia de interacción, \(r_{AD} > R_A\). Para un sistema de ejemplo donde las partículas tienen los mismos radios, \(R_S\) es el mismo. El emparejamiento B y A experimentan una fuerza repulsiva como \(r_{AB}

El usuario proporciona el modelo de metabolismo celular como un conjunto de EDO de reacciones químicas que describen los cambios en la concentración de especies químicas unidas a las células. En este artículo consideramos un conjunto simple de ecuaciones al que nos referimos como metabolismo “ABC” dentro del cual se consideran tres constituyentes químicos; A, B y C. A y C existen tanto dentro como fuera de la célula (en el medio agar), siendo A una fuente de nutrientes y C un subproducto metabólico de desecho. Las concentraciones fuera de la partícula se indican con el subíndice afuera y las que están dentro de la partícula están etiquetadas con el subíndice adentro. El compuesto B solo se encuentra dentro de la partícula y se usa para controlar los cambios en el tamaño de la partícula. Estas especies están relacionadas entre sí mediante las siguientes reacciones:

Las constantes de velocidad para el transporte dentro y fuera de las partículas se analizan en la Información complementaria S.3.

Para distinguir entre la concentración de una especie y la cantidad absoluta de una especie en una celda o partícula de la cuadrícula, se utiliza la siguiente convención de notación. Si la especie está entre corchetes, por ejemplo \([B_{in}]\), entonces representa una concentración, si está sin corchetes, \(B_{in}\), entonces se refiere a la cantidad absoluta de las especies.

Además de las reacciones enumeradas anteriormente, se necesita una reacción para acoplar las reacciones químicas al crecimiento celular. En el modelo "ABC", el componente B se utiliza para construir material celular, de modo que la tasa de cambio de volumen es proporcional al tamaño existente de la celda, \({\mathscr {V}}_{partícula}\), y la tasa de cambio de B. Esto conduce a la ecuación de crecimiento

donde \(k_g\) es la constante de proporcionalidad. Para capturar el fenómeno de la división celular de las bacterias, las partículas se dividen en dos, madre y descendencia, cuando se establece una condición umbral. Actualmente, se implementa un umbral crítico de volumen de partículas \({\mathscr {V}}_{crit}\) de manera que cuando el volumen de partículas es mayor que el umbral, \({\mathscr {V}}_{particle}> {\mathscr {V}}_{crit}\), se introduce una nueva partícula en una orientación aleatoria alrededor de la partícula principal y el volumen y el contenido químico de la partícula principal se comparten entre el padre y la descendencia. Eso es,

con un nuevo cálculo de las superficies de las partículas.

Se espera que las partículas se muevan debido a las fuerzas que se ejercen sobre ellas. En BMX, la dinámica de interacción de partículas se produce considerando el volumen de exclusión entre las partículas. La fuerza entre dos partículas se calcula mediante una interacción cúbica como se describe en Mathias et al38. Las interacciones son aditivas por pares, con la fuerza entre dos partículas i y j descrita por una función de la forma

donde \(F_{ij}(r_{ij})\) es una función esféricamente simétrica de la distancia de separación entre los centros de las dos partículas. Para este modelo, la función F(r) tiene la forma genérica

El parámetro \(\mu\) es la rigidez y controla la magnitud de las interacciones repulsivas y atractivas. \(R_S\) es el valor de separación de equilibrio en el que la fuerza neta sobre las partículas es cero y \(R_A\) es la distancia a la que todas las interacciones de pares desaparecen. Para \(r

El ancho de la región de atracción, \(R_A-R_S\), se elige para que tenga un valor fijo \(W_A\) para todas las interacciones de partículas. El valor de \(R_A\) es entonces

Tenga en cuenta que los radios de las partículas pueden aumentar con el tiempo, por lo que incluso si dos partículas están en equilibrio mecánico en algún momento t, pueden comenzar a empujarse entre sí a medida que crecen.

Además de las interacciones entre partículas, las partículas también interactúan con la superficie del medio de crecimiento en la interfaz aire-agar utilizando un modelo similar a la interacción entre partículas. Para esta interacción, la contribución a la fuerza es sólo en la dirección z y es función H(z) de la altura z sobre la superficie del medio de crecimiento. La fuerza tiene la forma

donde el parámetro \(\xi\) es la rigidez de la interacción, \(Z_S\) es la distancia de equilibrio sobre la superficie y \(Z_A\) es el punto en el que termina toda interacción con la superficie. Entre \(Z_S

y el parámetro \(Z_A\) viene dado por

donde \(W_Z\) es el ancho de la región de atracción y se supone que es independiente del tamaño de la partícula.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles en el repositorio de zenodo, 10.5281/zenodo.8084270.

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BJP, CGMJ y WRC recibieron el apoyo de la Oficina de Investigación Biológica y Ambiental del Departamento de Energía de EE. UU. a través de los contratos 74860. BJP recibió además el apoyo de la Iniciativa de Convergencia de Modelos de Datos en el marco del Programa de Investigación y Desarrollo Dirigido por Laboratorios en el Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico. . PNNL es un laboratorio nacional multiprograma operado por Battelle para el Departamento de Energía de EE. UU. bajo el contrato DE-AC05-76RLO 1830. ASA y ATM contaron con el apoyo del Exascale Computing Project (17-SC-20-SC), un esfuerzo colaborativo de EE. UU. Departamento de Energía Oficina de Ciencias y Administración Nacional de Seguridad Nuclear. El trabajo del Laboratorio Lawrence Berkeley recibió el apoyo del contrato DE-AC02-05CH11231 del Departamento de Energía de EE. UU.

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BJP trabajó en el desarrollo y la implementación de modelos en el marco AMReX, ASA y ATM trabajaron en la implementación de modelos en el marco AMReX y el desarrollo del marco AMReX, y CGMJ y WRC trabajaron en el desarrollo de modelos. BJP y CGMJ escribieron el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Connah GM Johnson.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Palmer, BJ, Almgren, AS, Johnson, CGM et al. BMX: Modelado biológico e intercambio de interfaces. Representante científico 13, 12235 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39150-1

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Recibido: 16 de febrero de 2023

Aceptado: 20 de julio de 2023

Publicado: 28 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39150-1

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